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青桐资本观察:分子诊断进击2020,如何持续领跑IVD?

2020-08-04 14:38用户投稿

青桐资本

29 起融资, 9 起金额过亿, 5 家公司上市, 2020 年分子诊断方兴未艾,在IVD赛道持续火热。上游基因测序仪迎来三、四代技术迭代,数字PCR仪优势碾压,中游测序服务商激战正酣,分子诊断格局不断被改写。谁将在赛道中拔得头筹,创业公司的机会点又在哪里?

青桐资本持续关注IVD赛道,在分子诊断领域,累计服务20+项目。今年 4 月,成功助力「迅敏康」完成A轮融资; 7 月,又与医疗类基金共同主办IVD赛道项目专场路演,搭建医疗项目和投资机构的交流平台。

本文将从完整的产业链切入,重点聚焦上游仪器,尤其是纳米孔测序仪、数字PCR仪的技术优势、市场格局;在中游,我们将着重分析资本对测序服务商的投资逻辑,试图完整展现分子诊断产业链的发展现状与未来趋势。

一. 分子诊断:IVD的黄金赛道

IVD,即体外诊断,是医疗器械的第一大市场,据《中国医药健康蓝皮书》数据, 2019 年其市场规模达 723 亿元,年复合增长率高达18.7%。它主要分为 4 大赛道:生化诊断、免疫诊断、分子诊断、POCT。其中,分子诊断被称为IVD的黄金赛道。

分子诊断,是应用分子生物学方法,检测遗传物质的结构或表达水平的变化,而做出诊断的技术。来自智研咨询数据, 2019 年我国分子诊断市场规模为115. 8 亿元,增长10.7%,预计 2020 年将达140. 5 亿元。

1.资本“宠儿”: 29 起融资事件, 5 家上市公司

2020 年1- 7 月,分子诊断赛道累计发生 29 起融资事件,占整个IVD赛道的70%。融资高潮主要发生在3、 4 月份, 3 月 7 起, 4 月 8 起。从融资金额来看,单笔融资额过亿的有 9 起,华大智造以 10 亿美元刷新国内基因测序最大单轮融资纪录。累计 78 家投资机构入场,其中启明创投 3 次出手,分别参与诺辉健康D、E轮,和天深医疗B轮融资。

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从二级市场来看,短短 7 个月,分子诊断领域已相继跑出 5 家上市公司。东方生物登陆科创板、万泰生物成功冲击A股、新产业生物在创业板挂牌上市。其中,万泰生物股价一路上涨,涨幅超 16 倍。美股市场方面,燃石医学、泛生子 6 月先后在纳斯达克上市。

2. 分子诊断为何如此“吃香”?

技术驱动、需求爆发、政策支持是分子诊断持续被市场追捧的三大推手。

 首先看技术,分子诊断技术,尤其是基因测序、PCR的迭代,加速了行业格局的变化。在基因测序技术领域,二代高通量测序(NGS),大幅度降低检测成本,带动临床应用突破,促进肿瘤检测、无创产检等需求发展;尚处于研发阶段的三代单分子测序、四代纳米孔测序,为行业带来更多想象空间。在PCR技术方面,二代荧光PCR已是主流,临床应用广泛;三代数字PCR,近年来受到科研、临床青睐,大大推动了分子诊断在遗传病、病原体、癌基因检测等领域发展。

 其次,从需求来看,一方面,下游科研、临床需求持续攀升,来自前瞻产业研究院数据,我国精准医疗市场规模, 2013 年仅 130 亿元, 2019 年已高达 611 亿元,预计 2020 年将突破 722 亿元。另一方面,新冠疫情催化了短期需求爆发,据国家卫健委数据,截止 6 月 22 日,全国医疗卫生机构核酸检测累计达 9041 万人份。另据财报显示, 2020 年Q1,华大基因营收增长了35.78%,硕世生物增长276.21%,从营收业绩层面也验证了这一现象。

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另外,这与精准医疗、医疗器械等政策推动息息相关。2016- 2019 年先后出台 12 条政策,支持精准医疗;《高端医疗器械和药品关键技术产业化实施方案》《中华人民共和国基本医疗卫生与健康促进法》 2 个政策,推动了医疗器械国产替代、审批优化发展。

3.产业链: 上游仪器、中游测序服务商最“闪亮”

纵观整个分子诊断产业链,上游以原材料供应商、仪器研发生产商为主,其中基因测序仪、数字PCR仪较热,中游包括测序服务商、第三方独立医学实验室(ICL)、试剂研发生产商,下游医疗机构受“两票制”、“集采”推行的影响,势必在需求上发生变化。

 从投融资数据看,截止 2020 年 7 月, 28 个融资项目中,涉及仪器研发生产的项目有 15 个,涉及试剂的有 13 个,提供测序服务的项目 12 个。其中,艾科诺、奥然生物等兼生产仪器、试剂;迅敏康、海美康济等既是测序服务商,又生产试剂。青桐资本观察发现,中游测序服务商,发展到一定规模,也会自研试剂,或向产业链上游延伸。

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二. 上游:基因测序仪、PCR仪“硬核出圈”

分子诊断上游,包括原材料和仪器。先看仪器,主要可分为 5 类:基因测序仪、PCR扩增仪、核酸提取仪、核酸分子杂交仪、基因芯片仪等。其中,基因测序仪、PCR仪凭借技术迭代、应用落地备受行业关注。原材料方面,由国外罗氏、Meridian life science、Solulink等巨头垄断,技术难度高,国内研发基本空白。

1.基因测序仪:三、四代技术有望刷新市场格局

基因测序,是通过测序设备对DNA分子的碱基排列顺序进行测定。国内基因测序市场保持稳定增长,来自智研咨询数据, 2019 年中国基因测序市场规模达 94 亿元,预计 2020 年将达 110 亿元。

基因测序作为分子诊断中的前沿技术,迄今已更迭 4 代:

一代Sanger测序,主要应用在科研,是测序的金标准,精确度达99.99%,但其痛点在于成本过高;

二代高通量测序(NGS),技术较成熟,并且大幅降低检测成本,是目前临床应用最广泛的基因测序技术。来自NIH报告显示,2001- 2017 年,测序费用从 1 亿美元降至 1000 美元。但二代NGS读长较短,精确度相对低;

三、四代测序,目前尚处于研发阶段,业界比较关注。青桐资本研究发现,行业内对三、四代技术分类未有统一定论,投资机构普遍认为,三代为单分子测序,包含纳米孔测序;创业公司,如罗岛纳米,则将单分子测序/生物纳米孔测序归入三代,四代为固态纳米孔测序。本文分类为,三代单分子测序、四代纳米孔测序。

1)固态纳米孔VS生物纳米孔

从三、四代的基因测序技术来看,生物纳米孔、固态纳米孔是目前 2 大前沿技术。固态纳米孔,主要在氮化硅、二氧化硅、石墨烯等绝缘材料上,利用离子刻蚀技术、电子刻蚀技术、聚焦电子束(FEB)或离子束(FIB)等,制作出纳米孔洞。生物纳米孔,主要采用α-溶血素,插入到纯净的双分子层脂膜中形成蘑菇状七聚体,组装成跨膜通道。

相比于生物纳米孔,固态纳米孔在稳定性、电流噪声、工艺集成方面具有优势,且准确率更高,费用更低。目前,国内固态纳米孔测序仪,都在研发阶段,根据理论推算,罗岛纳米的固态纳米孔测序仪,准确率可达99.99%,成本仅为5$/Gb。

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由于三、四代测序仪技术壁垒较高,国内创业公司数量相对有限。来自动脉网不完全统计,截止 2020 年 6 月,国内 16 家测序仪厂商中,生产二代测序仪的有 11 家,而三代仅有 1 家,四代仅有 3 家。

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2)国产替代风口持续

目前二代NGS测序仪牢牢占据科研、临床应用的主流,来自天风证券数据, 2017 年国内共 1700 台NGS测序仪,其中海外品牌占97%,国内市场基本被海外品牌垄断。但国外测序仪价格偏高,极大拉高了国内科研、临床成本,无论从国家层面,还是市场需求角度,国产替代已成一大趋势。

那如何实现测序仪国产化?来自青桐资本研究整理发现,主要可通过 3 种方式实现:第一,完全自主研发, 2015 年华因康基因自研生产了高通量测序仪HYK-PSTAR-IIA;第二,与国外测序仪厂商合作开发。泛生子和赛默飞,自 2016 年起联合开发测序仪,完善自身产品线;第三,收购国外技术内核, 2013 年华大基因收购美国Complete Genomics,随后快速发展,据华大官方数据,截止 2020 年 5 月,其测序仪全球装机量累计超过 1700 台。

国产替代目前在生产、价格方面已有突破。起步较早的测序仪生产商,部分已具备成熟的产品,华大智造的三款测序仪DNBSEQ-T7、MGISEQ-2000、MGISEQ-200,分别覆盖高中低通量场景。价格方面,来自华因康官方数据,其自研测序仪,相比国外同类产品,价格压缩50%。

2.PCR扩增仪:数字PCR仪成为新蓝海

PCR,即聚合酶链式反应,是用于放大扩增特定DNA片段的分子生物学技术。据智银资本《分子诊断第一赛道:肿瘤基因检测》,PCR产品在分子诊断中,临床应用和市场接受度最高,占比超过60%。

1)数字PCR技术,妥妥的“斜杠青年”

在分子诊断技术中,PCR发展最成熟。PCR扩增仪根据技术不同,主要分为 3 代。一代标准PCR仪,包括普通PCR仪、梯度PCR仪、原位PCR仪,只能进行定性分析,目前应用场景有限;二代荧光定量PCR仪为主流,目前已广泛应用于临床,可实现精确定量检测,但由于需要标品参照,存在一定误差和非绝对定量问题;三代数字PCR仪,国内外都处于成长期,在科研、临床应用还在早期,但由于其独特的技术优势,备受关注。

数字PCR仪的技术优势,主要集中在 3 个方面:

第一,可实现绝对定量分析。其不依赖扩增曲线的循环阈值(Ct)来定量,不受扩增效率影响,能够直接读出DNA分子个数,对起始样本核酸分子绝对定量。

第二,灵敏度更高。理论上能鉴别差异小于20%的拷贝数,而荧光定量PCR在微小差异上比较无力。

第三,耐受性更高。由于数字PCR相当于稀释样品,目的序列被分配到多个独立反应体系中,在反应结束时读取数据,更能抵抗抑制剂。

2)如何在数字PCR领域C位出道?

数字PCR仪无论在中国,还是全球,都处于发展早期。目前,来自Medi Research统计,国内数字PCR仪厂商仅有 10 余家,包括臻准生物、锐讯生物、领航基因等。在国外,伯乐、ABI等欧美品牌是市场领跑者,据伯乐 2019 年财报,其全年销售收入超 23 亿美元,另外赛默飞、罗氏等也在数字PCR领域持续发力。

国内数字PCR仪赛道头部尚未成型,如何跑出先发优势,获得资本青睐?青桐资本总结出,机构的投资逻辑,主要看两个维度:首先,企业研发进展。国内数字PCR仪企业多数处于报证阶段,率先获批的仪器更有优势。来自官网显示,目前仅有 4 家获国家药品监督管理局(NMPA)医疗器械注册批文,分别是领航基因、臻准生物、新羿生物、科维思生物。其次,仪器参数水平。主要从 5 个方面进行考量:反应数、上样体积、检测荧光通道、样本通量、试剂通用性。

三. 中游:测序服务商群雄逐鹿

分子诊断产业链中游,主要有 3 大类:测序服务商、第三方独立实验(ICL)、试剂生产研发商。其中,测序服务商形成一定规模后,也会自研试剂或仪器。而试剂一般与仪器配套,大部分仪器厂商同时也生产试剂,且基本实现国产化。

1.测序服务商:突破重围的 3 大抓手

测序服务商,目前是创业公司比较集中的赛道。从应用领域角度,一方面,NIPT、肿瘤诊断治疗是目前主要应用的两大领域。国内NIPT市场接近饱和,头部已有华大基因、贝瑞和康。肿瘤领域,渗透率不高,但玩家多,头部公司燃石医学、泛生子,今年 6 月先后在纳斯达克上市。另一方面,肠道微生物、传染病检测是逐渐成为投资机构关注方向。迅敏康聚焦病原微生物分子诊断,拥有qPCR检测平台、病原耐药全基因组测序等系列产品。

2020 年迄今,提供测序服务的项目中,共有 12 个获得融资。在激烈的竞争中,这些项目为何能脱颖而出,博得投资机构好感?

青桐资本研究发现,主要抓手集中在 3 个方面:第一,产品管线方向,肿瘤、微生物检测是目前资本关注的领域。第二,公司规模。明显资本更青睐中后期项目,获得融资的思路迪、睿昂生物、诺唯赞、凯保罗等,都已成规模。第三,科研实力,尤其在检测灵敏度、生物信息服务等方面能力。以百迈客为例,它通过生物云平台,提供了生物信息分析、公共数据整合等服务。

2.第三方独立医学实验室: 4 大巨头垄断

第三方独立医学实验室(ICL)的核心商业模式为集中提供医学检验服务,以规模效应实现盈利。目前国内ICL提供的项目以普检为主,高端检测比例较低。来自解析投资的数据,ICL仅占体外诊断市场的3%,落后于澳洲(80%)、日本(67%)、欧洲(50%)和北美(38%)的水平。

国内ICL市场规模较小,且集中度高,目前由艾迪康、金域医学、达安基因、迪安诊断四大连锁ICL巨头主导,已占国内ICL市场份额的70%,新项目跑出的机会较低。

3.试剂:头部成型,基本实现国产化

在分子诊断试剂领域,国内头部基本成型,有达安基因、科华生物、复星医药等。据中创产业研究院,CFDA批准的 15 种核算提取试剂,国产占93%,无疑,国内分子诊断试剂已基本实现国产化。

四. 下游:医疗机构需求高达90%

分子诊断下游覆盖广,包括各级医疗机构、科研机构、学校、个人患者等。其中,医疗机构是最大需求端,据贝壳社数据,医疗机构的需求占分子诊断的90%。

“集采”和“两票制”的推行,将对医疗机构的需求产生直接影响。据国家卫生健康委员会数据,截至 2020 年 4 月底,全国医疗卫生机构数为101. 1 万个,其中医院3. 4 万个,基层医疗卫生机构95. 7 万个。伴随未来分子诊断仪器、试剂单价的降低,将倒逼医疗企业营销模式、渠道的变革。

科研机构的需求虽然零散,但极具前瞻性,能驱动临床需求。科研项目对仪器、试剂要求较高,检测往往需要重新开发高精尖的指标。其价值在于,科研过程中发现的新指标,能够带动分子诊断产品研发。目前,PCR仪是高校分子生物实验室必备仪器,据仪器信息网数据, 2019 年上半年PCR仪采购,高校采购占35%。

五. 总结

作为IVD的黄金赛道,分子诊断方兴未艾, 2019 年市场规模达115. 8 亿元,受到资本瞩目。

纵观整个分子诊断产业链,上游仪器是行业焦点,收获投资机构大幅关注,目前国内在三、四代基因测序,数字PCR等技术领域,实现革新突破,测序结果不劣于国外,未来进一步进口替代将是大势所趋。

中游服务商和ICL,过去 10 年迎来前所未有高速发展,贝瑞和康、燃石医学、金域医学、达安基因等接连上市。但相比上下游,议价能力较弱。具备独特产品管线、渠道能力强的企业方能出奇制胜。

下游需求持续旺盛,科研、临床的研发不断驱动上游仪器、中游试剂的开发。

青桐资本成立于 2014 年 3 月,是由业内资深的投行人士和成功的创业家共同发起组建的新经济投行。成立多年以来,青桐资本已经成功帮助消费、技术硬件、医疗健康、企业服务、金融科技、教育、文娱体育社交、物流、汽车交通等 9 大领域的上百家企业完成融资。

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